Le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (Malattia di Crohn e Rettocolite ulcerosa)
affliggono più di 4 milioni di persone nel mondo, e circa 200.000 persone in Italia. Lo sviluppo di
terapie efficaci contro queste patologie richiede una maggiore comprensione dei meccanismi
molecolari che ne sono all’origine. Gli studi di ricerca scientifica di base attivi presso il
Laboratorio sono molteplici e si focalizzano su più aspetti di queste malattie.
Il ruolo di JAM-A nella patogenesi delle IBD
E’ stato identificato un importante ruolo della molecola di adesione JAM-A nel controllare la
permeabilità intestinale e la sopravvivenza delle cellule epiteliali. In corso di infiammazione
cronica intestinale, la presenza di JAM-A diminuisce sull’epitelio portando ad una disgregazione
tra le cellule epiteliali che aumenta la permeabilità intestinale, facendo passare molte sostanze
tossiche e batteriche nella zona infiammata ed incrementando così il processo infiammatorio. Si è
osservato inoltre che JAM-A regola il normale equilibrio di ricambio delle cellule epiteliali:
quando diminuisce o manca, le cellule epiteliali vanno incontro ad un accelerato programma di morte
generando erosioni della mucosa intestinale, causa di ulcere. Questi risultati sono essenziali per
disegnare nuovi farmaci in grado di ripristinare la barriera intestinale, prima fortezza di difesa
contro il mondo esterno.
D6: un nuovo difensore intestinale
Durante il processo infiammatorio, le cellule del sistema immunitario sono richiamate nei
tessuti infiammati da una particolare classe di molecole infiammatorie, le chemochine.
Queste, legandosi ai recettori presenti sulle cellule del sistema immunitario, attivano e
guidano i globuli bianchi nella zona infiammata. I livelli delle chemochine aumentano nella fase
iniziale dell’infiammazione per garantire il richiamo di un maggior numero di globuli bianchi.
Successivamente, debellate le sostanze tossiche, diminuiscono spegnendo così il processo
infiammatorio. Esistono dei sistemi di regolazione dei livelli di chemochine, uno dei quali è
costituito da un recettore chiamato D6, che lega e distrugge le chemochine, riducendone così il
livello. Abbiamo osservato che in corso di malattie infiammatorie croniche intestinali, la mancanza
di D6 aumenta la suscettibilità e il rischio di insorgenza di adenocarcinomi. Questi risultati
identificano D6 come una nuova classe di molecole prima sconosciuta nella patogenesi delle IBD.
Linfoangiogenesi: una tappa cruciale nella patogenesi delle IBD
La vascolatura linfatica raccoglie fluidi fuoriusciti dai tessuti per restituirli alla
circolazione sanguigna. Il sistema linfatico è per di più un componente fondamentale della risposta
immunitaria. Cellule del sistema immunitario come i globuli bianchi entrano nei vasi linfatici
tessutali e migrano ai linfonodi per stimolare una risposta immunitaria. Le malattie croniche
intestinali manifestano un numero elevato di vasi linfatici nel tessuto.
Attraverso il rilascio di segnali e altri fattori, le cellule immunitarie dei tessuti infiammati
inducono e sostengono la linfoangiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi linfatici. Inoltre,
in risposta a segnali proinfiammatori, le cellule endoteliali dei vasi linfatici aumentano la
presenza di alcune molecole che svolgono un ruolo importante nella trasmigrazione delle cellule
immunitarie, contribuendo ulteriormente all’infiammazione cronica.
Le ricerche in atto mirano a rivelare il meccanismo della linfoangiogenesi in casi di colite
ulcerosa e morbo di Crohn, e a proporre l’ipotesi dell’inibizione della linfoangiogenesi come nuovo
approccio terapeutico per la cura di queste patologie.
Probiotici
Normalmente a livello intestinale esiste un delicato equilibrio tra la flora batterica e le
varie strutture difensive della mucosa. Questo equilibrio è garantito dalla prevalenza di batteri
ad azione benefica e protettiva, rispetto a batteri tossici. Quando questo equilibrio si altera, i
batteri tossici prendono il sopravvento, creano danni e lesioni alla mucosa. La somministrazione di
alcuni specifici probiotici (microrganismi vivi capaci di influenzare positivamente la flora
intestinale o suoi derivati) nei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali ha
migliorato la ripresa del processo infiammatorio.
Recentemente una ricerca del laboratorio ha rivelato che un nuovo preparato di otto lisati di
batteri è in grado di migliorare il processo infiammatorio intestinale, aumentando la produzione di
immunoglobuline di classe IgA da parte della mucosa.
Vitamina D3
È stato testato con efficacia l’utilizzo della vitamina D3 e di diversi analoghi nel trattamento
di colite sperimentale. Questi risultati potrebbero aprire nuovi orizzonti sull’impiego di questo
farmaco, non solo per le sue capacità di agire sull’osteoporosi, ma anche sulle sue capacità
antiinfiammatorie.
Proteina C
Negli ultimi anni è stato dimostrato che uno stato infiammatorio determina l’attivazione
della coagulazione che a sua volta può mantenere e aumentare la risposta infiammatoria stessa. Le
scoperte più interessanti nell’interazione tra infiammazione e coagulazione derivano dallo studio
del sistema anti-coagulante naturale formato dalla proteina C (PC). È stato infatti dimostrato che
questo sistema, che si credeva deputato solo al controllo dell’attivazione, è in realtà dotato
anche di una potente azione anti-infiammatoria, svolta soprattutto dalla proteina C attivata (Activated Protein C, APC). Negli ultimi anni è stato dimostrato che il sistema PC, oltre
alla attività anti-coagulante, svolge anche un’importante attività anti-infiammatoria. E’ stata
testata con efficacia la capacità del sistema della proteina C nel curare la colite sperimentale.
Questo progetto è stato effettuato in collaborazione con AMICI (Associazione Malattie Infiammatorie
Croniche Intestinali).
Istituto Clinico Humanitas