Il laboratorio si occupa di immunità adattativa e studia i meccanismi di modulazione della risposta immune in condizioni fisiopatologiche. Lo scopo è capire da una parte come aiutare i linfociti a combattere tumori e virus, dall’altra come bloccare l’inappropriata attivazione linfocitaria che può portare a patologie autoimmuni.

Nel corso della sua vita, un linfocita T naive circola continuamente tra sangue e linfonodi alla ricerca del partner giusto, cioè una cellula presentante l’antigene (APC) che esponga il complesso MHC-peptide specifico per il suo recettore di riconoscimento antigenico. In seguito a questo incontro in una area specializzata dei linfonodi, i linfociti T migrano nei tessuti infiammati dove svolgono le loro funzioni effettrici.

Le principali linee di ricerca attualmente in corso includono:

I recettori chemochinici nell'attivazione dei linfociti T

Il laboratorio ha recentemente dimostrato che i recettori chemochinici CCR5 e CXCR4, classicamente noti per guidare la migrazione cellulare lungo un gradiente chemotattico, hanno anche un ruolo nell'attivazione linfocitaria: vengono reclutati al sito di contatto tra linfocita T e APC, dove sono in grado di costimolare la cellula T a proliferare e a produrre citochine. Scopo di questo progetto è studiare il meccanismo della costimolazione indotta da chemochine e il suo ruolo fisiopatologico nelle funzioni linfocitarie, oltre che caratterizzare nuove proprietà delle chemochine, con particolare attenzione al ruolo svolto da queste molecole nell'attivazione dei linfociti. E’ stato dimostrato come la presenza di eterodimeri costituiti dai due recettori chemotattici CXCR4 e CCR5 possa rappresentare il meccanismo chiave in grado di spiegare la versatilità dei segnali mediati da chemochine nei linfociti T in diversi contesti fisio-patologici.

Si sta inoltre studiando le implicazioni di questo nuovo ruolo del CXCR4 nella patogenesi di una rara immunodeficienza caratterizzata da neutropenia, infezioni ricorrenti e verruche, la sindrome WHIM, che è noto essere causata da mutazioni del CXCR4.

Ruolo delle dinamiche mitocondriali nella migrazione cellulare e nell’immunità

Il laboratorio ha scoperto che in un leucocita in migrazione i mitocondri si concentrano all'uropodo per fornire energia al motore cellulare, mediante un processo che coinvolge riarrangiamenti della loro forma. La fissione mitocondriale promuove la chemiotassi mentre la fusione la inibisce.

Scopo delle ricerche è investigare su questa nuova relazione strutturale-funzionale tra mitocondri e migrazione cellulare.

Inoltre è attivo uno studio su localizzazione e ruolo dei mitocondri nell’attivazione linfocitaria e in particolare durante l’interazione di un linfocita T con una cellula presentante l’antigene.

Ruolo dell'agrina nell'attivazione e migrazione dei linfociti T

L'agrina è una proteina della matrice extracellulare coinvolta nella formazione della giunzione neuromuscolare e in particolare nella modulazione funzionale dei recettori acetilcolinici nella sinaptogenesi. L'agrina espressa dalla popolazione linfocitaria sembra essere importante per la riorganizzazione dei microdomini della membrana lipidica e per l'attivazione linfocitaria. Oggetto della ricerca sono il ruolo dell’agrina nello sviluppo ematopoietico e linfocitario e il suo meccanismo d'azione a livello della sinapsi immunologica.

Meccanismi di immunosopressione nel microambiente prostatico

E' stato recentemente proposto che, nell'ambiente tumorale, alterazioni del metabolismo dell'arginina possano inibire la funzionalità dei linfociti T. Diversi studi hanno dimostrato che gli enzimi arginasi (ARG) e sintetasi dell'ossido nitrico (NOS) sono espressi a livelli maggiori nel carcinoma prostatico (PCa) rispetto al tessuto prostatico benigno. Il laboratorio dimostrato che i linfociti che infiltrano il tumore (TIL) sono in grado di recuperare le loro funzioni in seguito a trattamento con inibitori selettivi di ARG e NOS, individuando la presenza di un meccanismo immunosoppressivo predominante nel PCa basato sull'alterazione del metabolismo dell'arginina. I nostri risultati indicano che farmaci in grado di controllare ARG e NOS possano essere utili per supportare l'approccio immunoterapeutico del tumore prostatico. Pertanto, questo progetto ha la finalità di disegnare, produrre e testare in vitro e in vivo inibitori specifici per ARGII e NOSII al fine di valutarne il loro potenziale come adiuvanti.

Espressione di IL-7 in condizioni fisiologiche e patologiche

L’interleuchina 7 (IL-7) è una citochina essenziale per lo sviluppo e l’omeostasi delle cellule B e T, ed è necessaria per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule T memoria e naïve. Per questo motivo, difetti nel recettore di IL-7 causano una severa immunodeficienza nell’uomo, e l’assenza gene per IL-7 oppure per il recettore di IL-7 causa una grave linfopenia.

Poiché è stato dimostrato in modelli sperimentali che l’iniezione di IL-7 induce un elevato incremento del numero delle cellule T, vi è una consistente speranza nell’u tilizzo della citochina come agente terapeutico nei soggetti immuno compromessi. L’aumento del numero delle cellule T potrebbe essere accelerato in pazienti che hanno subito un trapianto di midollo osseo, mentre nei pazienti HIV positivi il trattamento con IL-7 potrebbe incrementare il numero di linfociti CD4. Inoltre, un approccio terapeutico basato sulla somministrazione di IL-7 potrebbe migliorare sia la risposta periferica delle cellule T che incrementare il numero di timociti prodotti nei pazienti più anziani. Al contrario IL-7 potrebbe rivelarsi una molecola bersaglio sia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), dove un’elevata risposta delle cellule T alla flora batterica induce infiammazione, sia nell’osteoporosi post-menopausa, dove IL-7 sembra avere un ruolo nell’induzione dell’osteoclastogenesi.

Nonostante il ruolo non ridondante di IL-7 nello sviluppo, nella proliferazione e nella sopravvivenza dei linfociti, si conosce molto poco riguardo all’espressione e alla regolazione di questa citochina in condizioni fisiologiche e patologiche. Per questo motivo, il gruppo si propone di analizzare l’espressione e la funzionalità di IL-7 in condizioni fisiologiche oltre che in diversi contesti patologici, in modelli in vitro e in vivo.

Meccanismi di immunosoppressione operati dalle cellule T regolatrici

Negli ultimi anni è stata dimostrata l'esistenza delle cellule T regolatrici capaci di sopprimere le risposte immunitarie indesiderabili verso auto-antigeni e antigeni estranei. Sebbene sia stato dimostrato che queste cellule possono spegnere la fase effettrice della risposta immunitaria in tessuti e organi infiammati, è noto che esse svolgono un ruolo chiave nel sopprimere l’attivazione delle cellule T anche negli organi linfoidi secondari. Questo progetto è finalizzato a studiare i meccanismi mediante i quali le cellule T regolarici impediscono l'attivazione delle cellule T e delle cellule dendritiche nel tessuto linfoide. In particolare, l’obiettivo sarà di verificare se esse esercitino la loro funzione soppressiva modificando la motilità, eventi precoci dell’attivazione (quali i flussi di calcio) e il reclutamento delle cellule T effettrici o dendritiche all’interno del linfonodo. Inoltre, verrà studiato se e come il signaling delle cellule dendritiche sia influenzato dalla presenza delle cellule T regolatrici.

2002-2006: DoD Medical Research. Prostate Cancer New Investigator Award, USA. Subject: The Immune Response to Prostate Cancer.

2002-2008: Italian Association for Cancer Research, Italy. Subject: The Immune Response to Prostate Cancer.

2003-2005: “Progetto di Ateneo” University of Padua, Italy. Subject: Lipid rafts in T cells.

2006-2007: COFIN/MIUR, Italy. Subject: The Immune Response to Prostate Cancer.

2006-2009: DoD Army Medical Research. Prostate Cancer Idea Development Award, USA. Subject: Novel Immunotherapy to Prostate Cancer.

2007-2009: Alleanza contro il cancro, Istituto Superiore di Sanità, Ministry of Health, Italy. Subject: Novel Immunotherapy to Prostate Cancer.

2008-2011: Oncology Integrated Project, Ministry of Health, Italy. Subject: Novel Immunotherapy to Prostate Cancer.

2008-2013: FP7-Cooperation, Health. Subject: System Biology of T lymphocyte activation.

2008-2010: ERA-NET scheme (coordinator). Subject: the WHIM syndrome.

2008-2009: Telethon, Italy (coordinator). Subject: the WHIM syndrome.

Ongoing Applications

COFIN/MIUR, Italy (coordinator). Subject: New strategies in cancer immunotheraphy.

Young Investigator Call, Ministry of Health, Italy (coordinator). Subject: T cell activation and energy metabolism in the inflammatory microenvironment.

Italian Association for Cancer Research, Italy. Subject: : New strategies in cancer immunotheraphy